Oltre i biosimilari

Un famoso proverbio inglese recita “Can’t see the forest for the trees” che potrebbe essere tradotto con guardare l’albero e non vedere il bosco di cui fa parte.

La situazione attuale dei biosimilari è correlabile con il proverbio che, in questo contesto, indicherebbe la difficoltà, all’apparire di un nuovo concetto, di poterne comprendere immediatamente le sfumature. Le prime guideline EMeA su questi prodotti hanno quasi 10 anni e le prime molecole uscite sul mercato hanno ormai 4 anni. Malgrado questo, la discussione medico-scientifica su questa categoria “regolatoria” di farmaci è ingessata. Due sono stati gli elementi preponderanti di conversazione/discussione/scontro: (i) la procedura regolatoria che porta all’immissione in commercio di questi farmaci; e (ii) il prezzo. Entrambii rappresentano solamente un albero della foresta.

La procedura regolatoria - è particolare. Come tutti gli esperti del settore sanno, non è possibile dimostrare in maniera inequivoca che due prodotti biotecnologici sono identici: ciò conduce alla necessità di studi pre-clinici e clinici per dimostrare sicurezza ed efficacia comparabile dei nuovi prodotti. Tutti gli esperti del settore concordano nel ritenere questo approccio ragionevole. Alcuni però non lo ritengono sufficiente e vorrebbero ulteriori studi registrativi per essere rassicurati. Vi sono alcuni elementi da considerare a tale proposito: (i) il numero di pazienti studiati per lo studio registrativo di un biosimilare è spesso dello stesso ordine di grandezza del numero utilizzato per un farmaco innovativo; (ii) vi sono evidenze cliniche già affermate che dimostrano l’efficacia di una particolare proteina (es. GH, eritropoietina, GCSF) e re-inventare l’acqua calda sarebbe contro-producente; e (iii) all’interno dei dossier registrativi degli originator vi sono variazioni che sono state effettuate nel corso degli anni (che tecnicamente si chiamano Ia, Ib, e II, le ultime definite come maggiori che potrebbero avere un impatto sul prodotto) che hanno portato alla modifica del processo. Queste sono state implementate senza aver dovuto sostenere ulteriori studi clinici. Tali variazioni non sono né pubbliche né pubblicizzate dalle aziende, e quindi negli anni, giustamente, nessuno di noi (si è preoccupato) le ha fatte oggetto di particolare attenzione. Per analogia, quanti di noi utilizzano, ad esempio, gli stessi elettrodomestici o apparecchiature elettroniche di vent’anni fa a casa? E’ più che lecito restare al passo con i tempi e le nuove normative. Ovviamente ciò costituisce di per sé il superamento del concetto tanto caro ad alcuni del “the product is the process”. In conclusione, il sistema regolatorio europeo ha dimostrato di essere efficiente (nelle variazioni come nell’approvazione dei biosimilari) e quindi non dovrebbe essere, se non nei dettagli, essere oggetto di discussione.

Il secondo tradizionale elemento di discussione è il prezzo. Si accosta, in maniera affrettata, il biosimilare ad un prezzo inferiore. Da un punto di vista formale (regolazione del prezzo da parte delle agenzie / commissioni preposte nei diversi paesi europei) è così, ma poiché questi farmaci non sono venduti al pubblico ma sono venduti agli ospedali attraverso gare, la realtà è ben diversa. Il ruolo dei biosimilari non è quello soltanto di avere un prezzo inferiore agli originatori ma di abbattere la rendita derivante da un monopolio brevettuale, una volta che tale monopolio ha giustamente esercitato il suo ruolo di remunerazione delle risorse investite nella ricerca e sviluppo del farmaco. Per fare un’analogia con le apparecchiature elettroniche, noi oggi spendiamo relativamente di meno per i computer rispetto a 20 anni fa (malgrado che adesso siano nettamente più performanti). La diminuzione di prezzo e il miglioramento delle loro proprietà è stato possibile solo grazie ad un mercato competitivo.

Negli ultimi tempi sono emersi nuovi elementi che tendono a farci capire la vera entità della foresta. Il concetto di biosimilare, prettamente regolatorio, intendeva solo provvedere a creare un percorso per permettere a nuovi farmaci con identiche proprietà di inserirsi sul mercato. Questo ovviamente era limitante, poiché presupponeva che non vi fosse nessun beneficio diretto per il paziente (mettendo così in difficoltà il medico sulla scelta da fare) ma che il beneficio ricadesse su un risparmio di sistema creando competizione (ovviamente questa visione è leggermente miope, poiché quello stesso paziente e quello stesso medico probabilmente potranno accedere a farmaci innovativi nuovi proprio grazie al risparmio generato). Le esperienze sul mercato però hanno dimostrato che la sola possibilità di poter sfruttare questa procedura registrativa ha incrementato la ricerca e sviluppo in questo settore con possibili importanti risvolti di ottimizzazione terapeutica. Infatti, lo sviluppo di proteine terapeutiche già presenti sul mercato da parte di nuove aziende famaceutiche è sempre stato possibile (vedi il numero di GH, insuline, eritropoietine presenti) ma era ostacolato dalla difficoltà di inserirle sul mercato nel caso non avessero peculiarità distintive. Ora, invece, un’azienda può decidere di sviluppare delle proteine terapeutiche (o anticorpi monoclonali, in futuro) sapendo che vi sarà un mercato per proteine con identici profili terapeutici o con profili terapeutici migliori, riducendo sostanzialmente il rischio dell’investimento. A cosa porterà tutto questo? Porterà a biosimilari “puri” ma anche a farmaci biologici migliorativi rispetto a quelli presenti (registrati con procedure tradizionali da innovator ). A seconda dell’entità del miglioramento, questi farmaci potranno essere me-better (termine preso a prestito dai me-too tradizionali), bio-better, o di seconda generazione a seconda dei vantaggi che apporteranno. Una semplice ricerca sul più famoso motore di ricerca del mondo (Google, pagina news) evidenzia che numerose aziende dal Marzo 2010 (mese dell’approvazione negli Stati Uniti della riforma Obama sulla Sanità) hanno dichiarato che questa è la via che perseguiranno. A parte queste dichiarazioni di intenti, il mondo delle eritropoietine già mostra parte di questi risvolti. Vi sono 2 eritropoietine originator storiche sul mercato, 2 molecole biosimilari comparabili con l’eritropoietina alfa, due farmaci di seconda generazione con profili farmacocinetici nettamente diversi (darbepoetina e CERA). Si affaccia ora sul mercato una nuova eritropoietina, pensata e sviluppata da un’azienda notoriamente coinvolta nel mondo dei biosimilari, che è però un originator a tutti gli effetti da un punto di vista di dossier di registrazione. Tale molecola (epoetina theta) mostra un profilo intermedio tra le tradizionali short-acting e darbepoetina, dando quindi una possibilità in più al medico di ottimizzare la terapia individuale. Può quindi essere considerato il primo esempio di me-better sfociato da questo filone. Altri ne arriveranno, che miglioreranno farmacocinetica, profili di sicurezza o efficacia in tutti i pazienti o in una sottoclasse di pazienti, e starà a noi classificarli e sfruttarli al meglio. Starà anche a noi far sì che i me-better e i bio-better, oltre a dare un’opportunità al medico in più, non eccedano nelle pretese economiche. Come per i computer, aver creato competitività sul mercato porterà a sistemi complessi e diversità di profili, con alcuni grandi balzi e molti piccoli passi in avanti. Certo il salto terapeutico tra ranitidina e omeprazolo fu abissale, ma quanti di noi non credono che i me-too inibitori di pompa protonica hanno successivamente portato sostanziali miglioramenti ai pazienti prima trattati con il solo omeprazolo?

In conclusione, l’avvento dei biosimilari ci ha inizialmente fatto porre problemi pratici su singoli farmaci. Questo ha portato poi a estrapolare le nostre considerazioni ai biosimilari in genere, come se i biosimilari (o i farmaci biologici) fossero una classe omogenea. Ora è il momento di superare tutto questo e ritornare a considerare ciascuna molecola singolarmente. Inoltre, è fondamentale superare il concetto di biosimilari all’interno della pratica clinica, e lasciare che il processo regolatorio rappresenti una opportunità di mercato per tutti i farmaci efficaci e sicuri. Sino ad ora ci siamo occupati di studiare il dito di una Agenzia Regolatoria, ora ci accorgiamo che indicava la luna.